Der Film beginnt mit der Autopsie des am Ende von Saw III getöteten John Kramer (Jigsaw). Dabei wird ein Tonband in dessen Magen gefunden. Auf diesem Band kündigt Jigsaw an, dass seine „Spiele“ gerade erst begonnen hätten, nun, da er tot sei.
Die nächste Szene zeigt zwei Männer in einem Raum. Hierbei handelt es sich um Jigsaws früheren Rechtsanwalt Art und um einen Mann, der ein „Auge“ auf Kramers Frau Jill geworfen hatte. Letzterem wurden beide Augen, der anderen Person, Art, der Mund zugenäht, so dass der eine nicht sehen, der andere nicht sprechen kann und eine Verständigung unmöglich ist. Außerdem haben beide eine eiserne Fessel um den Hals, die über eine Kette mit einer Maschine in der Mitte des Raumes verbunden ist. Als die Maschine zu rotieren beginnt, werden die Männer von den sich aufrollenden Ketten aufeinander zu in die Mitte gezogen, wo sie am Ende zerquetscht werden würden. Dabei bemerkt Art, dass sich an der Fessel des anderen ein Schlüssel befindet. Da der „Blinde“ nicht erkennen kann, dass sein Gegenüber keine bösen Absichten hat, gerät er in Panik und es kommt zum Kampf. Art tötet den Mann und kann sich mit Hilfe des Schlüssels befreien. Am Ende der Szene sieht man, wie Art den Mund öffnet und der Faden, mit dem dieser zugenäht war, ihm die Lippen aufreißt.
In einer Parallelhandlung finden die Detectives Hoffman (der auch in Saw III erschien) und Rigg (der schon in Saw II einen SWAT-Polizisten spielte) die Leiche ihrer Kollegin Kerry, deren Torso von einer anderen Todesmaschine bereits im Vorgängerfilm Saw III zu Beginn zerfetzt wurde. Kerry hatte in Saw III zuerst die Vermutung angestellt, dass der Jigsaw-Killer einen Komplizen haben müsse. Zur Unterstützung werden Hoffman und Rigg daraufhin die FBI-Profiler Agent Strahm und Agentin Perez zur Seite gestellt...
